在固體制劑的生產(chǎn)工藝中,一步制粒和流化床干燥設(shè)備是經(jīng)常被選用的設(shè)備,流化床干燥設(shè)備也從臥式振動(dòng)流化床干燥機(jī)發(fā)展到多用途的一步制粒機(jī),隨著材料加工、智能化控制等新興技術(shù)的運(yùn)用,流化床干燥設(shè)備在傳統(tǒng)國(guó)產(chǎn)設(shè)備領(lǐng)域也面臨著新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。 作為制藥企業(yè)用戶,在新建項(xiàng)目或車(chē)間改造時(shí),首先考慮(consider)的是根據(jù)生產(chǎn)工藝與產(chǎn)能需要,確定設(shè)備的選型和配置要求,對(duì)設(shè)備的重要組成部分、可選項(xiàng)、必需配置作出要求和說(shuō)明,這有利于用戶以最小的投資獲得性價(jià)比最大的設(shè)備。流化床干燥設(shè)備的URS(客戶需求)已成為選擇供應(yīng)商使用的技術(shù)文件,設(shè)備供應(yīng)商需要滿足文件中提出的配置信息和條件,同時(shí)URS也對(duì)設(shè)備制造商提出了技術(shù)改進(jìn)的要求。 目前,國(guó)內(nèi)GMP對(duì)設(shè)備的DQ要求非常松懈,而設(shè)備需求是DQ的一部分,我們所了解的預(yù)確認(rèn)僅僅是對(duì)設(shè)備選型、材質(zhì)、產(chǎn)能作大致的描述,沒(méi)有設(shè)備的詳細(xì)配置要求,這也是導(dǎo)致國(guó)產(chǎn)設(shè)備包括流化床干燥設(shè)備制造、控制系統(tǒng)、加工精度遲遲不能進(jìn)步的一個(gè)主要原因。作為流化床干燥設(shè)備的用戶,我們?cè)谶M(jìn)行國(guó)產(chǎn)設(shè)備與進(jìn)口設(shè)備比較的時(shí)候,也欣喜地發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)一些設(shè)備制造商已開(kāi)始嘗試從詳細(xì)的設(shè)備客戶需求開(kāi)始,逐步接受美國(guó)FDA、歐盟、WHO所要求的URS模式,根據(jù)不同的產(chǎn)品,量身定做設(shè)備,這也是中國(guó)藥機(jī)發(fā)展的必由之路。 濕法制粒的生產(chǎn)工藝采用高速旋轉(zhuǎn)濕法制粒機(jī)與流化床干燥設(shè)備組合成(解釋:由幾個(gè)部分合并成一個(gè)整體)制粒聯(lián)動(dòng)線,目前在國(guó)內(nèi)許多制藥企業(yè)已經(jīng)得到廣泛運(yùn)用。根據(jù)國(guó)內(nèi)設(shè)備選用的原則:節(jié)能與環(huán)保。我們?cè)谠O(shè)備選型時(shí)必須對(duì)設(shè)備提出一系列要求,包括與供應(yīng)商進(jìn)行技術(shù)可行性探討。在此,我們以美國(guó)FDA要求的流化床URS條款標(biāo)準(zhǔn)為參照來(lái)探討幾個(gè)話題。 1.流化床干燥設(shè)備的節(jié)能 流化床干燥的基本原理就是通過(guò)加熱的空氣將濕顆粒吹至沸騰呈對(duì)流狀態(tài),熱空氣將蒸發(fā)的水分或有機(jī)溶媒帶走,實(shí)現(xiàn)對(duì)濕顆粒的干燥,這就涉及(指關(guān)聯(lián)到,牽涉到)到空氣的處理問(wèn)題。 目前國(guó)內(nèi)許多制造商對(duì)空氣處理單元的配置為:初效過(guò)濾器—電加熱(或蒸汽加熱)—風(fēng)機(jī)—中效過(guò)濾器—流化床干燥機(jī),就這樣簡(jiǎn)單。干燥機(jī)按操作壓力,干燥機(jī)分為常壓干燥機(jī)和真空干燥機(jī)兩類,在真空下操作可降低空間的濕分蒸汽分壓而加速干燥過(guò)程,且可降低濕分沸點(diǎn)和物料干燥溫度,蒸汽不易外泄,所以,真空干燥機(jī)適用于干燥熱敏性、易氧化、易爆和有毒物料以及濕分蒸汽需要回收的場(chǎng)合。顯然,這與用戶的需求有極大的關(guān)系,用戶提出的要求低,則制造商的配置也低,這里我們僅以GEA的制粒聯(lián)動(dòng)線中的流化床為例,來(lái)談?wù)勁渲门c節(jié)能的關(guān)系。
 
       空氣處理單元的配置和參數(shù)要求:
     (1)進(jìn)風(fēng)溫濕度可調(diào)節(jié)至工藝要求的參數(shù)范圍,t為80℃、RH為20%;
     (2)冷凍水降溫除濕,盤(pán)管采用銅(化學(xué)式Cu)管、鋁肋片式,冷凍水采用工藝?yán)鋬鏊到y(tǒng)的冷凍水,溫度7~12℃;
     (3)加熱器熱源為工業(yè)蒸汽,應(yīng)注明壓力、溫度耗量要求;
     (4)過(guò)濾器采用(G4+F8+H13)三級(jí)過(guò)濾,H13需進(jìn)行PAO檢漏測(cè)試、驗(yàn)證,說(shuō)明檢測(cè)、更換的時(shí)間;
     (5)箱體(BOX)要求:中高效后內(nèi)壁為不銹鋼板,中高效前為鍍鋅鋼板,壁板具有保溫防冷卻功能;
     (6)冷水、蒸汽的進(jìn)出采用PLC電動(dòng)閥或氣動(dòng)閥門(mén)根據(jù)設(shè)定的溫濕度自動(dòng)控制;
     (7)G4、F8、H13有壓差顯示裝置,并在PLC具有壓差報(bào)警功能(壓差不在PLC上顯示);
     (8)過(guò)濾器更換拆卸方便;
     (9)配置表冷器排水存水彎,積水盤(pán)材質(zhì)為304不銹鋼,無(wú)漏水,排水順暢,集水盤(pán)無(wú)積水;
    (10)出風(fēng)口配置電動(dòng)調(diào)節(jié)閥門(mén),開(kāi)度可通過(guò)PLC控制。干燥機(jī)又稱間接式干燥機(jī),它利用傳導(dǎo)方式由熱源通過(guò)金屬間壁向濕物料傳遞熱量,生成的濕分蒸汽可用減壓抽吸、通入少量吹掃氣或在單獨(dú)設(shè)置的低溫冷凝器表面冷凝等方法移去。 這是我們對(duì)空氣處理單元(AHU)配置提出的要求,相信國(guó)內(nèi)許多的制造商完全可以滿足這些要求,如果國(guó)產(chǎn)設(shè)備按照此要求進(jìn)行制造,必定降低藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),再輔之詳細(xì)的驗(yàn)證文件,就會(huì)進(jìn)一步提高設(shè)備的技術(shù)含量。 在滿足GMP要求的同時(shí),我們還應(yīng)充分考慮到節(jié)能,這里的耗能涉及到化霜預(yù)熱功能段、冷水除濕、加熱段、流化床筒體內(nèi)負(fù)壓保持。根據(jù)URS,如果不需要化霜預(yù)熱段,可以取消該功能段的設(shè)置,否則既增加了投資,又增加了進(jìn)風(fēng)阻力,增加了能耗。冷水除濕段與蒸汽加熱器采用PLC電磁閥(magnet valve )自動(dòng)控制,設(shè)定出風(fēng)溫濕度,常規(guī)的流化床干燥參數(shù)d為11g/m3、t為80℃,流化床的進(jìn)風(fēng)量與排風(fēng)量的關(guān)系可以通過(guò)PLC對(duì)筒內(nèi)負(fù)壓和自動(dòng)調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)閥和排風(fēng)閥加以設(shè)定。根據(jù)FDA的要求,空調(diào)處理單元的三級(jí)過(guò)濾器非常關(guān)鍵,國(guó)產(chǎn)設(shè)備之所以存在較大的風(fēng)險(xiǎn)主要原因就在于過(guò)濾器問(wèn)題,過(guò)濾器的選型很重要,必須明確說(shuō)明過(guò)濾器的規(guī)格型號(hào),G4、F8、H13必須符合國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn),不能圖價(jià)格便宜隨便采用無(wú)紡棉制作,否則會(huì)存在較大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)然標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)濾器會(huì)增加空氣流動(dòng)的阻力,但是我們的前提是首先要滿足質(zhì)量要求。 流化床運(yùn)行時(shí),內(nèi)部的顆粒運(yùn)動(dòng)的軌跡與空氣熱交換也有著密切的聯(lián)系,目前通常是底部的空氣吹上來(lái),使顆粒呈對(duì)流狀,顆粒在空中停留的時(shí)間就是顆粒內(nèi)水分蒸發(fā)的時(shí)間,GEA制造的流化床干燥設(shè)備底部采用魚(yú)鱗狀出風(fēng)口,使得顆粒在筒內(nèi)呈螺旋狀升高,有效地增加了流線的長(zhǎng)度和與空氣熱交換的時(shí)間,充分利用了能源。
2.流化床干燥設(shè)備的發(fā)展趨勢(shì) 流化床干燥設(shè)備從具體結(jié)構(gòu)組成來(lái)看,可以分為筒體部分、AHU部分、電氣控制部分。干燥機(jī)按操作壓力,干燥機(jī)分為常壓干燥機(jī)和真空干燥機(jī)兩類,在真空下操作可降低空間的濕分蒸汽分壓而加速干燥過(guò)程,且可降低濕分沸點(diǎn)和物料干燥溫度,蒸汽不易外泄,所以,真空干燥機(jī)適用于干燥熱敏性、易氧化、易爆和有毒物料以及濕分蒸汽需要回收的場(chǎng)合。目前,國(guó)內(nèi)大多數(shù)制造商基本上都可以進(jìn)行全部的生產(chǎn)組裝,從技術(shù)角度上來(lái)講是廣而不精,不銹鋼加工也能生產(chǎn),空氣處理單元也能組裝,電氣控制兩個(gè)電工就能解決問(wèn)題,工作效率(efficiency)高,裝配速度快,成本低,大多仿制別人的設(shè)備,形似而神不似,這是目前國(guó)內(nèi)許多制造商的現(xiàn)狀,缺少新產(chǎn)品研發(fā)投入。 許多國(guó)外先進(jìn)的設(shè)備供應(yīng)商的做法值得我們學(xué)習(xí),他們將設(shè)備分成幾個(gè)部分,進(jìn)行分工合作,流化床干燥設(shè)備不銹鋼制作就單純加工筒體兼組裝,AHU由專業(yè)的空調(diào)廠商供應(yīng),電氣自控由專業(yè)的人員來(lái)做,相互之間做好技術(shù)協(xié)調(diào)工作,做到專而精,設(shè)備的技術(shù)檔次就會(huì)提高,這需要我們有良好的協(xié)作精神和認(rèn)真的工作態(tài)度,在提高產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí),設(shè)備附加值也會(huì)有明顯的提高。 作為制藥企業(yè)用戶,我們會(huì)根據(jù)GMP要求對(duì)流化床每個(gè)具體的部件提出詳盡的要求,確保將產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低,GMP追求工藝生產(chǎn)過(guò)程的重復(fù)(repeat)性和可追溯(trace back)性,這就更加要求我們對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的每一步調(diào)節(jié)、參數(shù)設(shè)定的具體化與明確化,要求流化床干燥設(shè)備各部分的制造標(biāo)準(zhǔn)化,嚴(yán)格執(zhí)行設(shè)計(jì)方案、DQ、DS。供應(yīng)商制造一套先進(jìn)的流化床干燥設(shè)備,與客戶進(jìn)行長(zhǎng)期的技術(shù)探討非常重要,客戶提出的需求越高,生產(chǎn)出的設(shè)備就越先進(jìn)。目前,國(guó)內(nèi)許多的制藥企業(yè)已經(jīng)逐步向FDA要求靠攏,購(gòu)置設(shè)備時(shí)要求設(shè)備供應(yīng)商提供一系列的文件資料,而這恰恰是國(guó)內(nèi)供應(yīng)商的軟肋。
 
       以流化床干燥設(shè)備為例,需要提供:
    (1)機(jī)械設(shè)計(jì)部分:工藝流程設(shè)計(jì),安裝設(shè)計(jì),記號(hào)清單,組成清單,備品備件清單。
    (2)電氣設(shè)計(jì):軟件,配電圖表,SDS,功能圖表,功能說(shuō)明,配電柜清單。
    (3)設(shè)備文件:操作手冊(cè),維護(hù)和巡查列表,檢查記錄表,觸摸屏操作說(shuō)明,客戶培訓(xùn)。
    (4)技術(shù)資料文件與備件資料。
    (5)質(zhì)量控制文件:校準(zhǔn)證書(shū),留樣,鈍化清洗,焊接氣體證書(shū)。
    (6)制造:焊工的培訓(xùn)、指導(dǎo)和指令,拍片、鈍化清洗的培訓(xùn)。
    (7)質(zhì)量管理:焊接質(zhì)量記錄、留樣,焊縫編號(hào)圖,焊接軌道輸出,CD光盤(pán)。
    (8)驗(yàn)證文件:質(zhì)量和項(xiàng)目計(jì)劃,F(xiàn)AT方案,單元測(cè)試檢查,SAT文件。 針對(duì)以上的軟件要求,各個(gè)制造商的理解可能不一致,但站在用戶的角度來(lái)說(shuō),能夠提供這些全面的資料,正是制藥企業(yè)GMP所需要的。 
 
       流化床干燥設(shè)備生產(chǎn)工藝的重復(fù)性和可追溯性對(duì)PLC控制系統(tǒng)、機(jī)械執(zhí)行機(jī)構(gòu)提出了一定的需求。舉例如下:       (1)設(shè)計(jì)安裝在帶鎖的不銹鋼箱子里面。 
     (2)用西門(mén)子品牌PLC(S7—300)來(lái)控制制粒、干燥過(guò)程。
     (3)具有自動(dòng)和手動(dòng)進(jìn)行制粒、干燥、出料等功能。
     (4)能夠控制和操作以下內(nèi)容: 進(jìn)風(fēng)、排風(fēng)量,控制筒內(nèi)壓力;控制(control)進(jìn)風(fēng)溫度、濕度;控制進(jìn)水、蒸汽閥門(mén);控制出料;制粒時(shí)控制蠕動(dòng)(wriggle)泵的運(yùn)行;控制進(jìn)料量;控制(control)在線清洗。干燥機(jī)19世紀(jì)中葉,洞道式干燥機(jī)的使用,標(biāo)志著干燥機(jī)由間歇操作向連續(xù)操作方向的發(fā)展。
     (5)在進(jìn)風(fēng)、流化腔、排風(fēng)配置(deploy)溫度(temperature)探頭,并在PLC顯示。
     (6)具有足夠的內(nèi)存,能夠儲(chǔ)存50種生產(chǎn)工藝。
     (7)提供警報(bào)系統(tǒng)。干燥機(jī)開(kāi)始使用的是間歇操作的固定床式干燥機(jī)。
     (8)具備以下幾個(gè)聯(lián)動(dòng)控制: 過(guò)濾袋破損停機(jī)聯(lián)動(dòng);制粒漿液低溫蠕動(dòng)泵停機(jī)聯(lián)動(dòng);干燥時(shí)進(jìn)料閥與風(fēng)機(jī)聯(lián)動(dòng);快關(guān)閥與風(fēng)機(jī)聯(lián)動(dòng);壓縮空氣低壓報(bào)警聯(lián)動(dòng);在線清洗時(shí)低水壓報(bào)警聯(lián)動(dòng);AHU表冷器、加熱器出風(fēng)溫度、濕度報(bào)警。
     (9)PLC可以不斷更新。
    (10)PLC具有現(xiàn)場(chǎng)打印參數(shù)(parameter)、數(shù)據(jù)保存、可進(jìn)行數(shù)據(jù)、與數(shù)據(jù)PC連接功能。
    (11)PLC預(yù)留20%的內(nèi)存,便于程序(procedure)升級(jí)。 這只是列舉的部分要求,不同的用戶具有不同的配置需求,但是要實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)的重復(fù)性,對(duì)PLC的基本要求是一致的。
       4.流化床干燥設(shè)備的在線清洗(WIP) 在流化床干燥設(shè)備的實(shí)際使用中,很多人會(huì)將流化床干燥設(shè)備的CIP與WIP的概念混淆。WIP是將流化床干燥設(shè)備可拆卸部分拆卸后對(duì)不可拆卸部分的自動(dòng)清洗,而CIP是所有部件不用拆卸,完全意義上的全自動(dòng)在位清洗,這兩者的參數(shù)均需進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
 
       實(shí)際上許多用戶采用的是WIP清洗。通常作為口服固體制劑車(chē)間,包衣機(jī)、制粒線、清洗站等共用一套工藝熱水系統(tǒng),這是一套獨(dú)立的水循環(huán)系統(tǒng),其將熱水接到面板上,通過(guò)流化床干燥設(shè)備的PLC控制熱水電磁閥或氣動(dòng)閥,設(shè)定清洗時(shí)間,WIP的前提是將過(guò)濾袋和其他可拆部件拆下來(lái),根據(jù)需要使用初洗用水、純化水、洗滌劑等。